Diabetes tipo 1: desenvolvimentos recentes
Dados associados
O diabetes tipo 1 é uma das doenças crônicas mais comuns da infância, afetando 18 a 20 por 100.000 crianças por ano no Reino Unido. 1 O comitê da American Diabetes Association recomenda o termo diabetes tipo 1A para diabetes imunomediado com sua destruição das células β das ilhotas do pâncreas. 2O diabetes não imunomediado com deficiência grave de insulina é denominado tipo 1B. Nesta revisão, usaremos o termo diabetes tipo 1 para nos referirmos ao diabetes tipo 1A imunomediado. Atualmente, o desenvolvimento de diabetes tipo 1 é uma sentença de prisão perpétua para um regime terapêutico difícil que é apenas parcialmente eficaz na prevenção de complicações agudas e crônicas. Vamos nos concentrar aqui nos avanços recentes em nossa compreensão da epidemiologia, patogênese, previsão e prevenção do diabetes tipo 1 e novos tratamentos para a doença.
Fontes e critérios de seleção
Esta revisão é baseada em informações obtidas de uma pesquisa recente no Medline com diabetes tipo 1, patogênese, previsão, prevenção e tratamento como palavras-chave. Também consultamos resumos da literatura sobre diabetes tipo 1 (disponíveis com slides de ensino em www.barbaradaviscenter.org ).
Epidemiologia
Embora a maior parte da atenção tenha se concentrado no aumento do diabetes tipo 2, ocorreu um aumento paralelo no diabetes tipo 1.Figura 1). 1 O diabetes tipo 1 sempre foi conhecido como uma doença da infância, mas estudos epidemiológicos mais recentes indicam que a incidência é comparável em adultos. 3 A enorme variação internacional na incidência é agora reconhecida. Uma criança na Finlândia é quase 40 vezes mais propensa a desenvolver diabetes tipo 1 do que uma criança no Japão e quase 100 vezes mais propensa a contrair a doença do que uma criança na região de Zunyi, na China. 1 O estudo colaborativo EURODIAB, um registro envolvendo 44 países da Europa, indica uma taxa anual de aumento na incidência de diabetes tipo 1 de 3-4%, com um aumento maior em alguns países da Europa Central e Oriental. 4A maior taxa de aumento é observada em crianças de 0 a 4 anos. O diabetes tipo 1 está associado a outras condições autoimunes; a associação mais comum é com doença da tireoide. 5 O Registro Belga de Diabetes indicou que a prevalência de autoanticorpos da tireoide peroxidase é de 22% em pacientes com diabetes tipo 1. Aproximadamente 1 em cada 10 pacientes com diabetes tipo 1 expressam autoanticorpos transglutaminase IgA, e mais da metade desses pacientes tem doença celíaca na biópsia intestinal. Aproximadamente 1 em cada 50 pessoas com diabetes tipo 1 tem autoanticorpos 21-hidroxilase e aproximadamente 25% desses pacientes evoluem para a doença de Addison.
Aumento relativo na incidência de diabetes tipo 1 em crianças com menos de 14 anos. Modificado de Onkamo et al 1 (Disponível em: Eisenbarth GS, ed. Diabetes tipo 1A: imunologia celular, molecular e clínica, slides de ensino www.barbaradaviscenter.org )
Genes
Alelos ou variantes genéticas associadas ao diabetes tipo 1 fornecem suscetibilidade ou proteção contra a doença. Acredita-se que uma interação entre a suscetibilidade genética e os fatores ambientais fornece o elemento fundamental para a doença e fornece alvos potenciais tanto para a previsão quanto para a prevenção da doença. 6 A concordância para diabetes tipo 1 é de aproximadamente 50% para gêmeos monozigóticos, e o risco para um parente de primeiro grau é de aproximadamente 5%. 7 O principal determinante genético da suscetibilidade ao diabetes está dentro do principal complexo de histocompatibilidade (denominado IDDM 1). Mais de 90% dos pacientes que desenvolvem diabetes tipo 1 têm haplótipos DR3, DQ2 ou DR4, DQ8, enquanto menos de 40% dos controles normais têm esses haplótipos. 6A heterozigosidade DR3-DR4 é maior em crianças que desenvolvem diabetes antes dos 5 anos (50%) e menor em adultos com diabetes tipo 1 (20-30%), em comparação com uma prevalência na população dos EUA de 2,4%. Apenas um gene não-HLA foi identificado com certeza – IDDM 2 no cromossomo 11p5.5 – e isso contribui com cerca de 10% da agregação familiar do diabetes tipo 1. 8 Esse locus é uma região polimórfica que mapeia para um número variável de repetições de nucleotídeos em tandem (VNTR) 5' do gene da insulina. Estudos no homem indicam que diferentes tamanhos deste VNTR 5' do gene da insulina estão associados ao risco de diabetes tipo 1. A forma longa do VNTR (≥ 100 repetições, classe III) está associada à proteção contra o diabetes. 9Essa influência do locus do gene da insulina pode estar relacionada à variação na expressão da insulina dentro do timo (maior mensagem de insulina tímica com VNTR protetor).tabela 1mostra um resumo dos loci de suscetibilidade para diabetes tipo 1.
tabela 1
Loci de suscetibilidade herdada para diabetes tipo 1 com localização cromossômica associada e genes candidatos ou marcadores microssatélites
| Locus | Cromossoma | Genes candidatos ou microssatélites |
|---|---|---|
| IDDM 1 | 6p21 | HLA-DQ/DR |
| IDDM 2 | 11h15 | Insulina VNTR |
| IDDM 3 | 15q26 | D15s107 |
| IDDM 4 | 11q13 | MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5 |
| IDDM 5 | 6q24-27 | ESR, MnSOD |
| IDDM 6 | 18q12-q21 | D18s487, D18s64, JK (locus Kidd) |
| IDDM 7 | 2q31 | D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3 |
| IDDM 8 | 6q25-27 | D6s264, D6s446, D6s281 |
| IDDM 9 | 3q21-25 | D3s1303 |
| IDDM 10 | 10p11-q11 | D10s193, D10s208, D10s588 |
| IDDM 11 | 14q24.3-q31 | D14s67 |
| IDDM 12 | 2q33 | CTLA-4, CD28 |
| IDDM 13 | 2q34 | D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5 |
| IDDM 14 | ? | NCBI # 3413 |
| IDDM 15 | 6q21 | D6s283, D6s434, D6s1580 |
| IDDM 16 | ? | NCBI # 3415 |
| IDDM 17 | 10q25 | D10s1750-D10s1773 |
Meio Ambiente
Existem duas hipóteses principais que podem explicar o aumento da incidência de diabetes tipo 1. A primeira hipótese é que um agente ambiental como um vírus pode ser responsável por isso. 10 Sazonalidade, incidência crescente e epidemias de diabetes tipo 1, bem como muitos estudos transversais e retrospectivos, sugerem que certos vírus e alguns aspectos da dieta da primeira infância podem influenciar o risco de diabetes tipo 1. Muitas associações com vários gatilhos ambientais foram encontradas no diabetes tipo 1, mas até agora apenas a síndrome da rubéola congênita foi conclusivamente associada à doença.mesa 2resume os estudos que tentaram mostrar uma associação com diabetes tipo 1.
mesa 2
Resumo de estudos que investigam a associação de fatores ambientais no diabetes tipo 1
| Agente | Tipo de estudo | N.º de participantes | Resultado |
|---|---|---|---|
| Enterovírus | Prospectivo w1 | 155 | Associado a autoanticorpos para diabetes |
| Caso-controle w2 | 260 | Infecção intrauterina associada ao diabetes tipo 1 | |
| Prospectivo w3 | 65 | Sem associação com diabetes tipo 1 | |
| Caxumba | Caso-controle w4 | 127 | Todos esses estudos encontraram associações com autoanticorpos para diabetes |
| Rubéola | Retrospectiva w5 | 386 | |
| Rotavírus | Controle de caso w6 | 54 | |
| Catapora | Potencial w7 | n / D | |
| Leite de vaca * | Prospectivo w8 | 725 | Associação positiva com autoimunidade |
| Seção transversal w9 | 253 | Ausência de associação com autoimunidade | |
| Prospectivo w10 | 317 | Ausência de associação com autoimunidade | |
| Vacinas comuns na infância | Caso-controle w11 | 3202 | Sem associação com autoimunidade |
| Caso-controle w12 | 317 | Sem associação com autoimunidade | |
| Potencial w13 | 823 | Sem associação com autoimunidade | |
| Potencial w14 | 4400 | Associação positiva com autoimunidade | |
| Niratos, nitritos ou nitrosaminas | Prospectivo w15 | 867 | Ambos os estudos mostraram evidências circunstanciais sugerindo uma associação entre diabetes tipo 1 e consumo de alimentos e água contendo nitratos |
| Retrospectiva w16 | 1280 |
O estudo DAISY (diabetes autoimmunity study in the young) em Denver, Colorado, acompanhou recém-nascidos desde o nascimento e até hoje não encontrou evidências de que a ingestão de leite bovino, infecção enteroviral ou vacinação contribuam para o risco de diabetes; no entanto, os relatos sobre os dois primeiros fatores ambientais têm sido conflitantes. 11 Relatórios recentes (incluindo do estudo DAISY) que sugerem que a ingestão precoce de cereais ou glúten aumenta o risco de diabetes tipo 1 precisam ser confirmados (ver fig A em bmj.com ). 12 , 13A razão pela qual o risco de autoimunidade das ilhotas é aumentado pela exposição a cereais ou glúten não é totalmente clara e pode resultar de um mecanismo envolvendo uma resposta imune aberrante a antígenos de cereais em um sistema imunológico intestinal imaturo em indivíduos suscetíveis. Curiosamente, existem vários relatos de casos de pacientes que desenvolveram autoanticorpos anti-ilhotas e, em seguida, diabetes tipo 1 (assim como outros distúrbios endócrinos autoimunes) após o tratamento com interferon alfa. 14 Compostos como poli-IC (um RNA mímico viral) que induzem o interferon α podem gerar insulite (destruição seletiva de células β) e diabetes em modelos animais, fortalecendo a ligação entre a indução de diabetes e o interferon α. 15O interferon α foi, portanto, implicado como um importante vírus de ligação a citocinas e o início do diabetes tipo 1, e a neutralização dessa citocina pode potencialmente prevenir a doença. 14
A segunda hipótese, sob a rubrica da “hipótese da higiene”, indica que fatores ambientais também podem inibir o desenvolvimento da autoimunidade. Como uma simplificação excessiva, nosso ambiente para bebês é muito limpo, levando a uma deficiência na imunorregulação, de modo que as doenças “Th2” (por exemplo, asma) e doenças “Th1” (por exemplo, diabetes tipo 1) estão aumentando drasticamente. 16 , 17
Patogênese
A marca registrada do diabetes tipo 1 é a destruição seletiva das células produtoras de insulina no pâncreas, ou insulite. Estudos que medem a expressão de autoanticorpos relacionados ao diabetes em crianças desde o nascimento sugerem que o aparecimento desses marcadores é um grande risco para o desenvolvimento futuro de diabetes tipo 1. 18 No entanto, o papel dos autoanticorpos na patogênese real do diabetes tipo 1 não foi estabelecido em humanos. De fato, um relato de caso recente mostrou o desenvolvimento de diabetes tipo 1 em um paciente com agamaglobulinemia ligada ao X, sugerindo que os autoanticorpos não são necessários para o início ou a progressão do diabetes tipo 1. 19Em geral, o diabetes tipo 1 é considerado principalmente uma doença mediada por células T, e existem amplas evidências em homens e camundongos para apoiar isso. O exame de tecido de ilhotas obtido por biópsia pancreática de pacientes com diabetes tipo 1 de início recente confirma a insulite, com a presença de um infiltrado composto por linfócitos T CD4 e CD8, linfócitos B e macrófagos, sugerindo que essas células têm papel na destruição do células β. 20 Estudos iniciais em camundongos mostraram que o tratamento anti-CD3 preveniu o diabetes, e está em andamento um teste usando anticorpo anti-CD3 humanizado em pacientes com diabetes tipo 1 de início recente. 21 emFigura 2descrevemos um modelo geral de destruição de células β levando ao diabetes tipo 1. A interação inicial de genes e fatores ambientais parece desencadear uma resposta imunomediada, com o aparecimento de autoanticorpos como o primeiro sinal de destruição das células β, seguido eventualmente pela perda da primeira fase da resposta insulínica. A progressão para diabetes evidente, resultando em destruição significativa de células β, é desencadeada pelo desenvolvimento de um fenótipo de células T mais agressivo e uma mudança no equilíbrio de Th1 para Th2 em direção a um meio mais pró-inflamatório. A expressão de FasLigand em células T citotóxicas também marca a progressão para diabetes evidente. O exame de ilhotas durante a insulite sugere que ocorre apoptose mediada por Fas e, portanto, fornece um possível mecanismo de destruição de células β. 22
Modelo de patogênese e história natural do diabetes tipo 1. Modificado de Atkinson e Eisenbarth 6 (Disponível em: Eisenbarth GS, ed. Diabetes tipo 1A: imunologia celular, molecular e clínica, slides de ensino www.barbaradaviscenter.org )
Predição
A longa fase prodrômica que precede o início do diabetes tipo 1 sugere um potencial para prever a doença e projetar ensaios para sua prevenção. O desenvolvimento de diabetes tipo 1 em parentes de pacientes com diabetes tipo 1 pode agora ser previsto com razoável precisão pela detecção de autoanticorpos relacionados às ilhotas (ver tabela em bmj.com ). A detecção de dois ou mais autoanticorpos (GADA, IA-2 ou autoanticorpos de insulina) em parentes de pacientes com diabetes tipo 1 tem um valor preditivo positivo superior a 90% (ver fig B em bmj.com ). 23Os autoanticorpos de insulina são frequentemente os primeiros autoanticorpos a se desenvolver, especialmente em crianças menores. Embora a maioria dos estudos de previsão usando marcadores de autoanticorpos tenha se concentrado principalmente em parentes de pacientes com diabetes tipo 1, a presença de múltiplos autoanticorpos relacionados ao diabetes parece ser igualmente preditiva na população em geral. 24 Um estudo na Flórida sugeriu que pessoas positivas para anticorpos e seus familiares ficaram ansiosos ao saber dos resultados de seus exames; isso diminuiu na maioria, mas não em todas as pessoas. 25Embora previsões relativamente boas de diabetes tipo 1 possam ser obtidas pela medição de autoanticorpos, um método bem-sucedido de prevenção ainda não foi descoberto. No entanto, no estudo DAISY, crianças de alto risco com autoanticorpos positivos (sem quaisquer intervenções) pareciam ter cetoacidose diabética menos grave no início do diabetes, melhor HbA 1c no início e menor taxa de internação hospitalar. 26 O uso de marcadores de autoanticorpos foi estendido para definir subgrupos de pacientes com diabetes tipo 2. Os resultados do estudo prospectivo de diabetes do Reino Unido (UKPDS) indicam que até 30% dos pacientes mais jovens com diabetes “tipo 2” podem ter um processo autoimune e que esses pacientes geralmente evoluem para a necessidade de insulina dentro de três anos.figo 3). 27 Esse subgrupo de pacientes foi denominado diabetes autoimune latente de adultos.
Diabetes autoimune latente de adultos no estudo prospectivo de diabetes do Reino Unido. Porcentagem de pacientes com diabetes tipo 2 (25-34 anos) com anticorpo ICA ou GAD que necessitam de insulina dentro de seis anos após o diagnóstico. Adaptado de Turner et al 27 (In: Eisenbarth GS, ed. Diabetes tipo 1A: imunologia celular, molecular e clínica, slides de ensino www.barbaradaviscenter.org )
Prevenção e novos tratamentos
Até o momento, nenhum tratamento demonstrou prevenir o diabetes tipo 1 em humanos. Mais de 100 tratamentos diferentes previnem diabetes tipo 1 no modelo de camundongo NOD, e isso pode indicar que a prevenção de doenças neste modelo é “muito” fácil. 28Dois grandes ensaios foram realizados para tentar prevenir o diabetes tipo 1. Nos Estados Unidos, o teste de prevenção do diabetes (DPT-1) foi iniciado em 1994 com o objetivo de determinar se o tratamento baseado em antígeno com insulina (tratamento com insulina oral e parenteral em parentes de risco alto e moderado) preveniria ou retardaria o diabetes. Esses tratamentos não retardaram a progressão para diabetes. O estudo europeu de intervenção com nicotinamida no diabetes (ENDIT) também não encontrou diferença na proteção contra o diabetes quando os participantes receberam nicotinamida oral ou tratamento com placebo (P Bingley, European Association of the Study of Diabetes, Budapeste, setembro de 2002). Muitos desafios permanecem neste campo; em particular, ainda não estão disponíveis ensaios para células T humanas patogênicas. Esses ensaios têm o potencial de fornecer marcadores substitutos para orientar a avaliação da imunoterapia; na ausência de tais marcadores, o resultado primário dos ensaios hoje é a preservação da secreção de insulina (por exemplo, medição da secreção do peptídeo C). A TrialNet e a Immune Tolerance Network, criada pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, se concentrarão não apenas na prevenção do diabetes, mas também na prevenção da perda adicional de células β das ilhotas em pacientes com diabetes tipo 1 de início recente.
A insulina continua sendo o principal tratamento no diabetes tipo 1. O teste de controle e complicações do diabetes (DCCT) mostrou a importância do controle metabólico rigoroso para retardar e prevenir complicações. 29 O risco de hipoglicemia ainda é o principal fator limitante para alcançar a euglicemia com o tratamento com insulina. A introdução de análogos de insulina de absorção rápida reduziu a variabilidade da absorção de insulina e permite a administração de insulina em crianças pequenas após as refeições. 30 Outra introdução recente no mercado de insulina foi a insulina glargina, que funciona como uma insulina de ação muito longa (insulina basal sem pico). 31Combinações de insulinas projetadas de ação muito longa e insulinas de ação rápida podem fornecer controle e conveniência semelhantes aos obtidos com bombas de insulina.
O uso de tratamento com metformina juntamente com insulina aumentou em pacientes com diabetes tipo 1. Estudos recentes sugeriram que a metformina pode beneficiar pacientes com diabetes tipo 1 que estão acima do peso, estão recebendo grandes doses de insulina ou têm HbA 1c > 8%. 32 A coexistência de resistência à insulina em pacientes com diabetes tipo 1 é uma nova área de interesse. O transplante de ilhotas com regimes imunossupressores modificados pode curar o diabetes tipo 1. O transplante de ilhotas é uma consideração para o subconjunto limitado, mas importante, de pacientes com episódios recorrentes de hipoglicemia grave que não respondem ao tratamento médico. 33 A incapacidade de controlar a autoimunidade e aloimunidade e a falta de órgãos doadores limitam a aplicação do transplante de ilhotas.
Notas
Veja também pág. 741
Referências adicionais, duas figuras e uma tabela estão em bmj.com
Colaboradores: DD teve a ideia para o artigo, fez a maior parte da pesquisa de base, escreveu o texto e as tabelas e fez referência ao artigo. EL ajudou a planejar o conteúdo e escreveu sobre a patogênese e os ensaios de células T. GSE forneceu a maioria das informações sobre novos desenvolvimentos, criou as figuras e editou o artigo final. DD e GSE assumem total responsabilidade pelo conteúdo do artigo e controlam a decisão de publicação.
Financiamento: Este trabalho é apoiado por doações do National Institute of Health (DK32082, AI39213, DK55969, DK62718, AI50864, AI95380, DK50970, AI46374), Diabetes Endocrine Research Center (P30 DK57516), Clinical Research Centers (MO1 RR00069, MO1 RR00051 ), Associação Americana de Diabetes, Fundação de Diabetes Juvenil e Fundação de Diabetes Infantil. DD é apoiado por um prêmio de bolsa Eli Lilly, e EL é apoiado por uma bolsa do NIH (DK 06405).
Interesses concorrentes: Nenhum declarado.
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